刘德平︱低尿酸血症

作者单位：100730 北京医院心内科通讯作者：刘德平，电子信箱：lliudeping@263.com 【关键词】尿酸；低尿酸血症Hypouricemia【Key words】Uric acid；Hypouricemia        血尿酸浓度降低(低尿酸血症)常被临床所忽视。低尿酸血症指血中尿酸水平低于正常值，目前尚无公认的诊断界值，人为规定为<2 mg/dl(119 mmol/L)。低尿酸血症常常提示机体存在原发性或继发性的肾小管疾病或其他疾病，并可能诱发急性肾衰竭等严重并发症。但长期以来，低尿酸血症一直被认为是一种没有临床意义的生化异常。        在住院患者中，其患病率约为2%，在表面健康人群中低于0.5%。Erley等在1989年报道，在表面健康成年人中，低尿酸血症的患病率在男性为0.16%，女性为0.23%。Igarashi在1993年报道，在表面健康的日本儿童中，男童的患病率为0.24%，女童为0.56%。1引起低尿酸血症的原因低尿酸血症可能由尿酸生成减少(尿酸分泌分数降低)引起，还见于由于遗传性或获得性疾病导致的肾小管重吸收减少(尿酸分泌分数增加)。尚未发现因为肠内尿酸分解增加所致的低尿酸血症。1.1  尿酸生成减少        尿酸生成减少可能是由若干少见的尿酸合成及分解代谢异常的遗传疾病引起，而由于别嘌醇治疗或肝脏疾病导致的获得性黄嘌呤氧化酶缺乏更为常见。1.1.1　 导致尿酸生成减少的遗传性疾病  (1)遗传性黄嘌呤尿症：黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转化成黄嘌呤，并且催化黄嘌呤转化成尿酸。黄嘌呤氧化酶缺乏是一种罕见的以嘌呤代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传疾病，当体内缺乏黄嘌呤氧化酶时，黄嘌呤不能分解，大量积聚在体内，致使血和尿中的黄嘌呤浓度显著升高。临床上出现明显的黄嘌呤尿和低尿酸血症，其尿酸水平常<1 mg/dl(59.5 mmol/L)。黄嘌呤溶解度非常低，1/3的此类患者会出现黄嘌呤结石。治疗黄嘌呤结石可通过水化增加尿量，进而降低尿中黄嘌呤浓度；给予碱化尿液治疗，增加黄嘌呤的溶解性，进而促进黄嘌呤的排泄。如有以下证据应怀疑此病：低尿酸血症，尿液中尿酸排泄减少，而黄嘌呤排泄增加，发现黄嘌呤结石；确诊需要肝脏或肠的组织活检测定黄嘌呤氧化酶的活性。(2)遗传性嘌呤核苷酶磷酸酶缺乏：嘌呤核苷磷酸酶催化肌苷、脱氧肌苷、脱氧鸟苷经磷酸化生成嘌呤碱基。该酶缺乏导致低尿酸血症，发育迟缓，伴淋巴细胞减少的细胞免疫下降，以及反复感染。1.1.2　 导致尿酸生成减少的获得性疾病  (1)使用黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇和非布索坦等通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性进而减少尿酸的生成。这是低尿酸血症的最常见原因，但是这类药物使血尿酸水平<2.5 mg/dl(149 mmol/L)的临床情况并不多见。(2)肝脏疾病：严重的肝细胞损伤时，黄嘌呤氧化酶的合成会明显减少而导致低尿酸血症。1.2  尿酸排泄增多        尿酸排泄增多可见于家族遗传性低尿酸血症，亦可见于一些获得性疾病。1.2.1　家族性肾性低尿酸血症  家族性肾性低尿酸血症是由于肾小管尿酸转运缺陷所致，这是一种罕见的综合征，是通过常染色体途径遗传的。这些患者出现肾小管的尿酸转运障碍，包括重吸收减少和(或)分泌增加，临床上容易合并运动性急性肾衰竭和肾结石。这种基因缺陷在非德系犹太人及日本人中更常出现。在一项3 258例日本门诊患者的调查中，肾脏尿酸排泄增加和持续性低尿酸血症的患者共4例(0.12%)。通过吡嗪酰胺及丙磺舒进行研究发现，有不同类型的尿酸分泌前和分泌后重吸收减低以及肾小管尿酸分泌增加。大多数家族性肾性低尿酸血症患者存在基因突变。其中之一为阴离子交换基因(SLC22A12)的突变，导致阴离子交换基因编码尿酸转运蛋白(urate-anion transporter 1，URAT1)失去功能。URAT1是一种肾脏尿酸阴离子交换蛋白，表达于近端肾小管，与大部分近端肾小管尿酸的重吸收有关。URAT1突变纯合子患者的典型表现为血尿酸浓度<1.0 mg/dl(59.5 mmol/L)以及尿酸分泌分数增加(一般为40%～90%)。这类患者一般无临床症状，但患肾结石病的可能性是正常人的3～4倍，一些运动诱发的急性肾衰竭也与此有关。另外一种基因突变为SLC2A9基因突变，SLC2A9编码葡萄糖转运体9(glucose transporter 9，GLUT9)。GLUT9变异包括短型(GLUT9S)及长型(GLUT9L)变异。尿酸从肾小管腔重吸收至细胞内主要经由URAT1介导，亦由GLUT9S介导。尿酸从细胞内经过底外侧膜流出，由底外侧膜GLUT9L单独介导。低尿酸血症的严重程度随基因缺陷的不同而不同。与单纯URAT1突变的患者相比，GLUT9功能缺失通过尖端转运蛋白(包括URAT1)阻碍尿酸重吸收，由于其完全阻断了细胞内底外侧膜尿酸流出，净效应是尿酸分泌分数常超过150%，尿酸分泌分数>100%反映了尿酸排泄显著增加。在纯合子患者中，GLUT9的无义突变导致严重的低尿酸血症(尿酸水平接近0)，而且与肾结石及运动诱发的急性肾衰竭的高发生率相关。GLUT9杂合子患者血尿酸水平相对较高。Dinour等[1]和Shima等[2]报道的SLC2A9基因突变为纯合子或复合杂合子的患者，常表现出严重的低尿酸血症(0.1～0.7 mg/dl)，高尿酸分泌分数(>150%)和急性肾衰竭、肾结石和慢性肾脏疾病的高发病率，而无症状杂合子携带者仅表现血尿酸水平中度减低。1.2.2　获得性肾性低尿酸血症  范尼可综合征患者近端肾小管尿酸重吸收减少伴磷酸盐、糖、钾、重碳酸盐和氨基酸重吸收减少。这种综合征有多种原因，儿童中胱氨酸病最常见，成年人中多发性骨髓瘤(可能没有其他临床表现)最常见。1.3  血容量增加        细胞外液容量增加，近端小管重吸收钠和尿酸减少，这可能与低尿酸血症相关。最多见于大量静脉补液的患者，以及原发性烦渴症或抗利尿激素分泌不当综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)的患者。限制饮水可以纠正SIADH患者低钠血症与低尿酸血症。兴奋血管加压素V1受体通过不明机制促进尿酸消耗。研究发现，服用去氨加压素(1种抗利尿激素的相似物，仅激活血管加压素V2受体)所致的低尿酸血症与SIADH(抗利尿激素激活V1及V2受体)所致相似程度低尿酸血症患者相比，前者血尿酸浓度降低较少(29%比53%)。另一方面，缺少V1受体活性的尿崩症患者，其相关低尿酸血症不能通过去氨加压素的治疗得到改善。1.4  颅内疾病                尿酸清除增加所致低尿酸血症在颅内疾病的患者中已有报道。例如，在一项研究中，对连续29例神经外科患者进行检测，18例患者尿酸分泌分数增加，7例患低尿酸血症。在一些患者中，低尿酸血症与肾性钠丢失和低钠血症相关，这种疾病称为脑性盐耗损。与SIADH相比，脑性盐耗损患者的低尿酸血症不能通过限水纠正，因为其主要原因在于大脑释放的某种激素而非血容量增加。神经外科患者常接受输注盐水治疗，易出现低钠血症和低尿酸血症。1.5  获得性免疫缺陷综合征        尿酸分泌分数增加以及低尿酸血症可见于获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者。在一项96例AIDS患者的研究中，21例有低尿酸血症，其中12例低尿酸血症患者进行头颅CT检查发现有脑萎缩。AIDS患者的低尿酸血症的危险因素包括播散性疾病、中枢神经系统感染、大剂量甲氧苄啶-磺胺甲唑治疗。低尿酸血症进展是预后不良的预测因子。1.6  药物        许多药物影响肾小管尿酸转运而使血尿酸水平降低。最常见的是大剂量甲氧苄啶-磺胺甲唑和大剂量水杨酸治疗。在大多数情况下，血尿酸浓度不会下降至正常值以下。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦有促尿酸排泄作用，已经用于治疗接受心脏移植患者的环孢酶素相关高尿酸血症，这一作用优于血管紧张素转化酶抑制剂。1.7  其他        若干其他原因与尿酸分泌增加所致的低尿酸血症相关：妊娠、全肠外营养、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤、糖尿病、鹅膏中毒等。2临床表现总体上讲，特发性肾性低尿酸血症是良性的，但众所周知，遗传性肾性低尿酸血症是泌尿系结石的高危因素，也有可能增加运动诱发的急性肾衰竭风险。2.1  泌尿系结石        肾性低尿酸血症的患者，其泌尿系结石的风险增加。在两个共包括19例家族性肾性低尿酸血症的患者研究中，5例(26%)有泌尿系结石病史。但在这两个研究中均未提及结石成分，其他病例报道描述了尿酸性结石及通过碱化尿液可成功治疗此病。        Gofrit等曾报道1例15个月大的男婴因双侧泌尿系结石而引起急性肾衰竭，血尿酸0.4～1.0 mg/dl(23.8～59.5 mmol/L)，尿酸分泌分数58%～90%，经体外碎石治疗后对结石成分分析发现其主要成分为尿酸；他的2个兄弟及2个姊妹均有低尿酸血症和高尿酸排泄，诊断为遗传性肾性低尿酸血症。2.2  急性肾衰竭        关于肾性低尿酸血症患者运动导致的急性肾衰竭的报道正在增加，以日本居多，我国亦有报道。这些患者的长期预后不详。引起急性肾衰竭的患者大约90%为男性且多为学龄儿童，多发生于无氧运动(特别是短跑)后，首发症状为剧烈的腰痛、腹痛、腹股沟区痛，伴恶心、呕吐、疲乏、低烧等，尿量一般不少，多发生于运动后6～12 h。在肾衰竭急性期，血尿酸水平可在正常范围内，而肾功能改善后都出现明显的低尿酸血症。如果仍然从事剧烈运动，易于复发。复发时，其临床表现相对较轻，血肌酐水平相对较低，不少患者因急性肾衰竭的症状轻微且自行恢复，其复发易被忽略，而多次复发可能导致慢性肾脏改变和慢性肾衰竭。Kikuchi等报道的1例肾性低尿酸血症伴急性肾衰竭复发的病例，其组织学显示慢性肾损伤(肾小管基底膜增厚以及间质纤维化)，因此，预防急性肾衰竭复发很重要。女性相对少见，可能与其运动强度相对较低有关。运动导致的急性肾衰竭容易误诊为急性胃肠炎、结肠炎等。        至于肾性低尿酸血症患者为何易在剧烈运动后发生急性肾衰竭，尚无令人信服的根据[3]。存在两种假说：尿酸抗氧化活性和尿酸沉积。第一个发病机制的假说是尿酸的强大抗氧化活性。急性肾衰竭是由于运动导致血液中氧自由基增多而得不到有效清除。Ames等的研究提示，血中尿酸充当了抗氧化剂及自由基的清除剂。因此，肾性低尿酸血症的患者在运动中可能存在自由基损害肾脏的危险。但无论是Ⅰ型黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase，XDH)活性缺陷(MIM 278300)患者，还是Ⅱ型XDH和醛氧化酶缺陷(MIM 603592)患者，尽管可以出现显著的黄嘌呤尿和低尿酸血症，但这些患者并不常出现急性肾衰竭，表明仅单纯低尿酸血症不易诱发急性肾衰竭。        另一种假说是肾小管被尿酸结晶堵塞，这些尿酸结晶由于：(1)在长时间或高强度的运动后，尿酸生成增加，消耗肌肉的ATP，腺苷二磷酸盐升高导致次黄嘌呤生成增加，次黄嘌呤在肝脏中转化为尿酸，使尿酸产生增加以及尿酸分泌增加；(2)运动中血容量减少导致尿量减少，促进肾小管中尿酸沉积；(3)尿液酸化使尿酸的溶解度下降而形成尿酸结晶。有些患者在严重发病期间出现的低尿酸血症、尿酸盐晶体、尿红细胞和腰痛支持该发病机制。但没有明确证据表明，其可导致远端肾小管和集合管内尿酸结晶形成，引起急性肾小管阻塞而致肾衰竭。多数报道中的肾脏影像学和病理学资料均显示，肾脏缺血和肾血流动力学异常亦可能是这类患者发生急性肾衰竭的主要原因。例如，Ninomiya报道的1例病例，每次发作时其肾脏CT扫描均显示斑片状的密度增强影，肾功能恢复后肾脏CT影像恢复正常，肾脏活组织检查提示急性肾小管坏死是导致该患者发生急性肾衰竭的原因，这些结果与Watanabe等学者的发现一致。        并不是所有的运动(短跑易诱发，而长跑相对不易诱发)均导致肾衰竭，其他因素如运动时间和强度、环境温度、相对湿度、身体正常或减低的水化状态、不同的食物和药物引起的尿pH值的改变均发挥了一定的作用。        尽管与肾性低尿酸血症相关的肾衰竭在日本人中相对常见，但其肾性低尿酸血症的患病率并不比其他国家高很多。一种可能性是，在日本血尿酸水平检测是常规检查；另一种可能性是，日本人饮食中含有的抗氧化物质很少。3治疗特发性低尿酸血症通常不需要治疗。在某些病例中，低尿酸血症是机体某个疾病的表现，本身并不需要治疗。如果低尿酸血症反映了尿酸排泄过多并可能诱发尿酸性肾结石以及运动诱发急性肾衰竭时，则需要治疗。迄今为止，我们推荐低尿酸血症患者，尤其是那些尿酸水平低于1.0 mg/dl(59.5 mmol/L)的患者，应该食用富含抗氧化物质的食物，并且在短时间剧烈运动后饮用充足的水分。Murakami等推荐，对于低尿酸血症患者，每日口服补充或摄入含有以下物质的食物，如谷胱甘肽、α-生育酚(维生素E)、维生素C以及β胡萝卜素，以预防急性肾衰竭的复发。对于儿童及家属的教育能减少发作、减少误诊、误课及不必要的止痛药物使用，具有重要意义。对于学龄儿童在从事剧烈运动前，常规筛查血尿酸水平非常重要。        总之，在临床实践及基础研究中，需要更多的信息来建立一个好的指南，用以预防在低尿酸血症患者中急性肾衰竭的发作。参考文献（略）本文来源：刘德平. 低尿酸血症[J]. 中国心血管杂志, 2016, 21(2): 104-107.